Il trattamento di scelta è la chemioterapia più o meno associata alla radioterapia. Spesso si rende necessario il trapianto del midollo osseo dopo Megachemioterapia +/-TBI. I farmaci principali fino agli anni '80 erano la 6-mercaptopurina (6-MP) e la 6-tioguanina (6-TG), due analoghi del DNA molto efficaci, il metotrexate (analogo dell'acido folico che interferisce con la sintesi degli acidi nucleici), la mecloretamina (un agente alchilante ma molto tossico) e gli steroidi, soprattutto il prednisone.
Oggi vengono impiegati farmaci migliori per quanto riguarda il profilo tossicologico ed associati in combinazioni "sinergiche". Il termine sta ad indicare che i due farmaci, quando dati assieme mostrano un'efficacia superiore rispetto alla loro somministrazione singola. Il risultato è una minore tossicità per il paziente.
Il metotrexate è rimasto il cardine del trattamento nella maggioranza delle forme, ma oggi è in sperimentazione clinica anche un derivato più efficace chiamato pemetrexed. Viene per lo più associato con l'antibiotico citotossico Adriamicina o suoi derivati, alcune nitroso-uree e gli alcaloidi anti-neoplastici vinblastina e vincristina. Di recente un chemioterapico di nuova concezione, l'Imatinib (o Glivec), ha dimostrato una notevole efficacia nei casi di leucemia mieloide cronica.
